Em "2061: Uma Odisséia no Espaço III" estão de volta os misteriosos monolitos e o cosmonauta Heywood Floyd, novamente enfrentando seus adversários de sempre: Dave Bowman (ou o que quer que Bowman tenha se transformado) e HAL, o computador que comandou a astronave Discovery em sua missão rumo a Iapetus, uma das Luas de Saturno, e que assassinou quase todos os seus tripulantes.

Desta vez, porém, seu principal adversário é o poder de uma raça alienígena, que aliou-se a HAL e decidiu que a Humanidade terá, forçosamente, de desempenhar um papel na evolução da Galáxia.