Tristessa é uma junkie decaída, viciada em morfina, que vive na Cidade do México, e por ela se apaixona Jack, o protagonista deste romance, um poeta norte-americano. Publicado pela primeira vez em 1960 e baseado em fatos autobiográficos (em 1955 Kerouac apaixonou-se por uma prostituta índia chamada Esperanza), "Tristessa" é um belo exemplo da prosa poética do autor. O narrador do livro é todo compaixão ao descrever a sórdida vida de Tristessa, sua inocência corrompida e a peregrinação dos dois e de seus amigos (entre eles Allen Ginsberg) pelo submundo da capital mexicana. Um romance triste, de linguagem pulsante, cheio de ensinamentos budistas e repleto de compaixão pelo sofrimento humano.