Chloe (voz de Drew Barrymore) é uma cadela Chihuahua mimada que vive em Beverly Hills. De férias no México com os donos, acidentalmente se vê perdida pela ruas - onde ela não encontra nenhum spa canil ou butique da Rodeo Drive à vista. Sozinha pela primeira vez na vida, Chloe terá de contar com novos e inesperados amigos - incluindo um pastor alemão chamado Delgado (voz de Andy Garcia) que foi expulso da polícia e um Chihuahua romântico chamado Papi (voz de George Lopez) que se apaixona por Chloe. São eles que tentarão ajudar a dondoca a encontrar o caminho de volta para casa.