Durante 200 anos, o Vault 101 serviu fielmente os sobreviventes de Washington DC, agora conhecida como Capital da Devastação, e seu meio ambiente. Embora a guerra atômica do ano de 2077 tenha deixado os EUA destruído, os residentes de Vault 101 levam uma vida livre do estresse constante do mundo exterior, onde há insetos gigantes, invasores e super mutantes, nada que a engenharia superior da Vault-Tec® não tenha superado. Entretanto, numa manhã fatal, você fica sabendo que seu pai desafiou o administrador e deixou o conforto e segurança proporcionada pela Vault 101 por motivos desconhecidos. Partindo do único lar que conheceu, você sai para o cruel mundo de Wasteland, à procura de seu pai e da verdade.