Jogo de ação em terceira pessoa, baseado no mundo de Homens de Preto. Existem 8 capítulos e 4 tipos diferentes de missão. No jogo, o personagem luta com uma variedade de alienígenas com diversas armas retiradas e inspiradas no universo MIB. Também investiga objetos no ambiente e conversa com outros personagens para descobrir como irá completar a missão. O jogador se infiltra através de ambientes e em diferentes níveis para derrotar inimigos secretamente e completar as missões. Em certas missões, o jogador poderá usar o "MIB car" e sobrevoar as ruas atirando nos inimigos alienígenas.

Em MIB, o jogador assume o papel de Peter Delacouer, um brilhante arqueólogo que se transformou num ladrão de artes banido da comunidade de arqueologia por acreditar em alienígenas. No início do jogo, Peter rouba um peculiar livro de um milionário chamado Emilio Chauncey. Ao entregar o livro para Emilio, Peter é traído e acaba indo parar no meio de um tiroteio entre alienígenas. Os Homens de Preto chegam, tomam o controle da situação e levam Peter. Na sede da MIB, Peter descobre mais sobre o livro e Emilio Chauncey. Mal sabia ele que o livro continha um imenso poder e Emilio queria usá-lo para dominar o mundo. Apreensivo no começo, Peter resolve se juntar aos Homens de Preto para tentar salvar o planeta e seus habitantes.